• HISTIDINATO DE COBRE COMO "MEDICAMENTO DE USO COMPASIVO"

SERVICIO DE FARMACIA

A Coruña, Diciembre de 2000

INFORME COMPLEMENTARIO PARA LA SOLICITUD DE HISTIDINATO DE COBRE COMO "MEDICAMENTO DE USO COMPASIVO" EN UN PACIENTE DIAGNOSTICADO DE SINDROME DE MENKES.

La enfermedad de Menkes (o enfermedad del cabello ensortijado) es un proceso neurodegenerativo progresivo que se hereda con carácter recesivo ligado al cromosoma X. La incidencia se estima en 1:50.000 – 100.000 nacimientos. El 90% de los pacientes fallece a los dos años de edad.

Estos pacientes parecen normales al nacimiento pero sufren un rápido deterioro neurológico. Los síntomas comienzan a los pocos meses de vida y consisten en hipotermia, hipotonía, convulviones mioclónicas generalizadas, atrofia óptica y un retraso mental intenso. Destacan las dificultades para la alimentación que impiden al niño ganar peso.

La cara es peculiar con mejillas mofletudas y sonrosadas y cabello ensortijado, frágil y descolorido. El estudio microscópico del cabello muestra varias alteraciones, como tricorrexis nudosa (fracturas en el tallo del pelo) y pili torti (cabello retorcido).

Los niveles séricos de cobre y ceruloplasmina son bajos, probablemente por un déficit en la absorción y el transporte del cobre a través del intestino. Los síntomas se atribuyen a una deficiente actividad de los enzimas dependientes de cobre (lisil oxidasa, citocromo C oxidasa, dopamina ß- hidroxilasa, tirosinasa y superóxido dismutasa). Las alteraciones neuropatológicas comprenden vasos cerebrales tortuosos debidos a defectos de la íntima, degeneración focal de la sustancia gris e intensas alteraciones del cerebelo con desaparición del estrato granuloso interno y necrosis de las células de Purkinje.

La administración de cobre es el único tratamiento que parece prolongar la superviviencia de los pacientes. Sherwood et al 1989 encuentran excelentes resultados con la administración subcutánea de histidinato de cobre en 2 pacientes. El histidinato de cobre es probablemente la forma en la que el cobre atraviesa la barrera hematoencefálica, encontrándose presente de forma natural en el plasma, siendo un importante transportador de cobre . Otras sales como sulfato de cobre o cobre-EDTA no producen mejoría clínica en estos pacientes.

La administración de histidinato de cobre en los primeros meses de vida, parece ser efectivo para aumentar la esperanza de vida de estos pacientes. Solo se considera un tratamiento paliativo, ya que aumenta la esperanza de vida entre 3 y 13 años. Las dosis utilizadas en los distintos estudios oscilaron entre 50 a 150 µg/Kg/día de cobre elemental ( en forma de histidinato de cobre), administrado una vez al día por vía subcutánea.

A continuación recogemos diversos estudios sobre la enfermedad de Menkes y el tratamiento con histidinato de cobre:

• J. Kreuder et al en 1992 describieron el caso de un paciente con enfermedad de Menkes. A la edad de 6 semanas tenía crisis convulsivas, que inicialmente respondieron a fenobarbital. Posteriormente no respondieron a primidona, fenitoína y clonazepam. Desarrolló síntomas como letargia, hipotonía muscular severa, vómitos. A la edad de 10 semanas hipotermia, hipopigmentación, tricorrexis nudosa, y una semana después bronconeumonía. Los niveles de cobre y ceruloplasmina fueron bajos, y el cobre excretado se incrementó.

La suplementación con cobre se inició a la edad de 13 semanas, con inyecciones subcutáneas de histidinato de cobre:

	Edad (antes del tto.)		Duración del tto. (meses)					Menkes no tratado	Valores normales
	10 semanas	13 semanas	1,5	3	6	12	16
Cu-his (µg/día)	-	-	300	450	450	450	500	-	-
Cu en suero (µM)	1,7	0,3	10,4	20,3	23,5	23,1	29,8	6,91	11-24
Ceruloplasmina((µM)	0,3	0,3	1,3	2,5	2,3	2,4	2,4	0,8	1,2-2,4

 

• J. Kreuder et al en 1992 describieron el caso de un paciente con enfermedad de Menkes. A la edad de 6 semanas tenía crisis convulsivas, que inicialmente respondieron a fenobarbital. Posteriormente no respondieron a primidona, fenitoína y clonazepam. Desarrolló síntomas como letargia, hipotonía muscular severa, vómitos. A la edad de 10 semanas hipotermia, hipopigmentación, tricorrexis nudosa, y una semana después bronconeumonía. Los niveles de cobre y ceruloplasmina fueron bajos, y el cobre excretado se incrementó.

La suplementación con cobre se inició a la edad de 13 semanas, con inyecciones subcutáneas de histidinato de cobre:

A los pocos días de iniciar la suplementación con cobre, se observó una mejora de la actividad motora, tono muscular y vigilancia. A las dos semanas se observó un descenso en el número de convulsiones, siendo tratadas con primidona y clonazepam. También se redujo el número de vómitos. Hubo un incremento en el crecimento, así como una mejora a nivel neurológico y en el electrocardiograma.

A la edad de 19 meses el paciente falleció debido a sock séptico por infección urinaria fulminante.

Concluyen que el tratamiento con histidinato de cobre en la enfermedad de Menkes es un tratamiento paliativo.

• B.Sarkar et al describen su experiencia durante 17 años en la enfermedad de Menkes. Entre 1976 y 1993 ingresaron en el Hospital for Sick Children (Toronto) siete pacientes con enfermedad de Menkes y todos fueron tratados con inyecciones diarias subcutáneas de histidinato de cobre a dosis de 50 a 150 µg de cobre elemental/Kg/día. En todos los casos los niveles de cobre y ceruloplasmina volvieron a la normalidad a las 2-3 semanas del comienzo del tratamiento. Excepto en un paciente los niveles se mantuvieron en el rango normal

Dos pacientes evolucionaron bien neurológicamente, aunque tuvieron mayores problemas no neurológicos atribuibles a la enfermedad de Menkes. Ambos pacientes eran intelectualmente normales, y no tuvieron convulsiones. En ambos casos el tratamiento con histidinato de cobre se inició antes de 1 mes de edad.

Los otro 5 pacientes iniciaron el tratamiento a los 2-7 meses de edad. Estos 5 tuvieron deterioro neurológico progresivo pero no parecía influido significativamente por el tratamiento con histidinato de cobre.

Concluyen que el histidinato de cobre parece efectivo para prevenir los problemas neurodegenerativos en al menos algunos pacientes con enfermedad de Menkes cuando el tratamiento es iniciado a muy temprana edad.

• J. Christodoulou et al en 1997 describen el caso de 4 pacientes a los que se administró histidinato de cobre, en los que se realizó un seguimiento entre 10 y 20 años.Como consecuencia del tratamiento temprano con histidinato de cobre, los pacientes tuvieron desarrollo intelectual normal o cercano a la normalidad, pero

desarrollaron algunas de las anormalidades severas de este desorden, incluyendo hipotensión ortostática.

En la siguiente tabla se describen los resultados del tratamiento:

	Paciente 1	Paciente 2	Paciente 3	Paciente 4
Inicio Cu-His	3 meses	18 meses	1mes	2dias
Retraso intelectual	No	Si	No	Si (leve)
Defectos neurologico	No	Ataxia, Apraxia	No	No
Defectos óseos	Si	No	Si (leve)	Si
Hipotensión postural	SI	Si (leve)	Si (leve)	SI
Diarrea crónica	Si	No	Si	Si
Edad actual *	20 años	18 años	Exitus 10 años	10

* En el momento de la publicación

En base a la bibliografía consultada, se puede concluir que el tratamiento del síndrome de Menkes depende de dos.phpectos fundamentales:

• Diagnóstico temprano de la enfermedad, antes de que se produzcan lesiones cerebrales irreversibles.
• Administración de cobre parenteral, bajo la forma de histidinato de cobre, para que se libere a nivel cerebral y se encuentre disponible para los enzimas dependientes de este elemento.

El Histidinato de cobre no se encuentra comercializado en España, y debe de ser elaborado como fórmula magistral a partir de L-Histidina y Cloruro de Cobre.

BIBLIOGRAFIA:

• J. Kreuder et al. Clinical and biochemical consaquences of copper- histidine therapy in Menkes disease. Eur. J Pediatric 1993;152: 828-832.
• B. Sarkar et al. Copper- histidine therapy for Menkes disease. J.Pediatr 1993; 123: 828-30.

• Christodoulou J, et al. Early tratment of Menkes disease with parenteral cooper-histidine: Long term follow-up or four treated patients. Am J Med Genet.1998; 76:154-164

• Tratado de pediatría. 14 edición. 1992. Ed. Interamericana Mc Graw- Hill.
• Sherwood G, Sarkar B, Sass K. Copper histidinate therapy in Menkes disesase: prevention of progresive neurodegeneration. J Inherit Metab Dis 1989;12 (supl 2): 393-96 (Abstract).