Ø Ø Vivencia personal de la enfermedad e información de la misma.

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  • BIBUDHENDRA SARKAR - Descubridor de la medicación -


The Hospital for Sick Children
Committee Member, Global Child Health
SickKids International
Research Institute
Committee Member
SPARC BioCentre

Senior Scientist Emeritus 
Molecular Structure & Function
University of Toronto
Professor Emeritus
Biochemistry
Other Positions
Andrew Sass-Kortsak Award
Chairman

Phone: 416-813-5921
Fax: 416-813-5022
e-mail: Bibudhendra.Sarkar@sickkids.ca

Breve Biografía

Bibudhendra (Amu) Sarkar es una autoridad internacional en química bioinorgánica y su relación con los procesos de enfermedad. Obtuvo su doctorado en Bioquímica por la Universidad del Sur de California, Los Ángeles, donde trabajó bajo la supervisión de Paul Saltman y Bo Malmström, entonces profesor visitante de Suecia y más tarde el Presidente del Comité de Química de la Fundación Nobel en Suecia. Estudió química de proteínas con Hal Dixon en la Universidad de Cambridge, Reino Unido, y la bioquímica cuántica con Madame Alberte Pullman en la Université de Paris-Sorbonne, Francia. Se unió a la Universidad de Toronto y el Hospital para Niños Enfermos, donde estableció su carrera de investigación en enfermedades genéticas metal causado y el impacto de los metales pesados ​​en el medio ambiente en la salud humana.Él descubrió el tratamiento de cobre-histidina para la enfermedad de Menkes, una enfermedad neurodegenerativa devastadora en niños causada por un defecto genético del transporte de cobre. Sarkar descubrió la Un mino-terminal de Cu (II) -, Ni (II)-unión (ATCUN) motivo de proteínas. Su trabajo pionero estableció metalloproteomics como una estrategia eficaz para la identificación de proteínas cuyas propiedades de unión a metal no se conocían previamente. Desde 1997 ha llevado a un equipo internacional de científicos que investigan, con carácter voluntario, la gran crisis de salud causados ​​por la contaminación de varios metales del agua potable en el sur y el sudeste de Asia.
Sarkar se convirtió en profesor de tiempo completo en 1978, Jefe del Departamento de Biología Estructural y Bioquímica 1990-2002 y Director del Centro de Tecnología Avanzada de Proteínas 1998-2002. Recibió numerosos honores y premios, incluyendo MRC Scholar Award de Canadá; Nuffield Foundation Award del Reino Unido, y miembro de la Mesa de Honor, Colegio del Rey, Universidad de Cambridge, Reino Unido, y profesor visitante en la Universidad Paris-Nord, Francia; Ponente invitado en el Nobel Simposio sobre Bioquímica Inorgánica bajo los auspicios de la Fundación Nobel en Suecia y miembro de la Royal Society of Chemistry, Reino Unido y miembro de la IUPAC (Unión Internacional de Química Pura y Aplicada) y miembro del Instituto de Química de Canadá; Premio Mehrotra RC para la Ciencia de la Universidad de Delhi, India; Priaydaranjan Ray Memorial Award de la Sociedad Química de la India por sus destacadas contribuciones en Bioquímica Inorgánica con un reconocimiento especial por su trabajo ambiental en el sur de Asia; Placa Conmemorativa de reconocimiento por su trabajo en la crisis de salud del arsénico en Bangladesh desde Faridpur Colegio Médico y Shaheed Suhrawardy Medical College y el Hospital, Dhaka, Bangladesh. En 1994, se estableció la Conferencia Internacional de Metales y Genética (CIJM) que se celebra cada tres años. Sarkar ha editado cinco libros, publicado más de 250 artículos científicos, organizados 22 simposios internacionales, y continúa sirviendo en comités científicos y profesionales nacionales e internacionales prominentes y en comités editoriales. Su investigación actual se centra en el trastorno genético de la disposición de cobre y efectos en la salud de los metales pesados ​​en el medio ambiente. El siguiente artículo fue publicado en IUBMB vida y se ha reproducido con autorización de la editorial Taylor & Francis Group . Cómo me convertí en un bioquímico por Bibudhendra Sarkar , IUBMB Vida, (2003) vol. 55 no. 4-5 287-289 pp. Cómo me convertí en un bioquímico por Bibudhendra Sarkar [Adobe Acrobat PDF 121 KB]

Líneas de Investigación
  • Metalloproteomics
  • Estudios de ATPasas transportadora de cobre
  • Desarrollos de tratamiento para las enfermedades de Menkes y Wilson
  • Disposición intracelular de cobre: ​​Papel de COMMD
  • Los metales pesados ​​en el medio ambiente mundial

Investigación Actividades

1. Metalloproteomics:
Los sistemas de mamíferos son demasiado complejos para ser descifrada por sus genes por sí sola. Datos genómicas y perfiles de transcripción ofrecen oportunidades para identificar la alteración molecular en la enfermedad, pero no especificar a qué proteínas específicas interactúan, cómo estas proteínas se producen o cuánto tiempo persisten en un sistema biológico. La proteómica, el estudio global de las proteínas, abarca las relaciones de expresión de proteínas y estructura-función, tanto bajo los estados fisiológicos y enfermos. En la definición de un metalloproteome, buscamos determinar el conjunto de las proteínas, que tienen la capacidad de unión de metal, ya sea en virtud de ser metaloproteínas o teniendo motivos de unión a metal. Nuestra investigación está dirigida al establecimiento de metalloproteomics, la caracterización estructural y funcional detallado de metales vinculante proteínas y sus motivos de unión metálicos estructurales. El establecimiento de la metalloproteome proporcionará críticamente la nueva información importante para la comprensión de la función celular fisiológica y en estados patológicos derivados de la citotoxicidad de metal-asociada.Estamos desarrollando un metalloproteome hepática para el cobre y el zinc, el uso de lisados ​​de hepatocitos para nuestros estudios. Las proteínas de unión a metal se separan por cromatografía de afinidad inmovilizados (IMAC) y posteriormente aislados por ID y electroforesis en gel 2D, seguido de digestión en gel. Huellas digitales de masas (MS) y MS / MS de las mediciones en los péptidos resultantes por tanto MALDI y ESI QqTOF espectrometría de masas se utilizan para determinar las secuencias de proteínas, seguido de la búsqueda de datos de proteínas para su identificación. Caracterizaciones estructurales de las proteínas de unión a metal se llevan a cabo mediante diversas técnicas espectroscópicas incluyendo fluorescencia, CD, RMN, EPR y XAS. 2. Estudios de ATPasas transportadora de cobre: ​​El cobre es un elemento esencial, el cual forma parte integral de muchas enzimas. Si bien se necesitan pequeñas cantidades de cobre para mantener la vida, el exceso de cobre es extremadamente tóxico. Aunque diversos aspectos del transporte y el metabolismo del cobre se han investigado en el pasado, se sabe muy poco acerca de los detalles de transporte de cobre intracelular. La clonación de los genes responsables de las dos principales trastornos genéticos del metabolismo del cobre en los seres humanos, las enfermedades de Wilson y Menkes ha sido un gran avance en nuestra comprensión de transporte de cobre intracelular.Ambos genes se predice para codificar transportadora de cobre ATPasas de tipo P supuestos similares a otras ATPasas de tipo p cationes transporte. Una característica crucial de las ATPasas de cobre-transporte es la presencia de un gran segmento N-terminal, que contiene el dominio de unión de cobre-. Otras características incluyen: ocho dominios de la membrana que abarca, tres bucles intracelulares y un corto C-terminal. En ausencia de cualquier estructura cristalina de Wilson ATPasa transportadora de cobre, se utilizó el modelado comparativo para obtener un modelo de baja resolución de la enfermedad de Wilson ATPasa transportadora de cobre por homología con la estructura de rayos X de SERCA1 (bomba de calcio), que es un miembro de la familia de la ATPasa de tipo p. Nuestros estudios están dirigidos a una caracterización completa de la estructura del segmento de unión de cobre-N-terminal de CD, XAS y espectroscopía de RMN. Para comprender mejor el efecto regulador de cobre unión del dominio N-terminal de ATP7B, se realizó RMN caracterización de WCBD 4-6 (4-6 dominio de ATP7B). 15 N mediciones de relajación en el apo-y Cu (II) - obligado WCBD 4-6 muestran propiedades dinámicas de estos tres constructo dominio. El enlazador entre los dominios 4 y 5 se mantiene flexible. Los dominios 5 y 6 no forman un dímero completamente rígida, sino más bien tener una cierta flexibilidad con respecto a la otra, y hay un cambio mínimo en la orientación relativa de los dominios en los dos estados. Nos pareció que la interacción proteína-proteína entre ATOX1 y los dominios de unión de cobre tiene lugar incluso en ausencia de cobre. También llevó a cabo estudios de RMN con el dominio N-terminal de la totalidad (WCBD 1-6). Los resultados son consistentes con nuestros resultados para WCBD 4-6. Transferencia de cobre hacia y entre los dominios N-terminales de la Wilson ATPasa se ​​produce a través de interacciones de proteínas que son facilitadas por la flexibilidad de los enlazadores y la libertad mocional de los dominios con respecto a la otra. 3. Desarrollos de tratamiento para las enfermedades de Menkes y Wilson: Somos pioneros en el tratamiento de la enfermedad de Menkes con el cobre-histidina. Aunque los pacientes respondieron claramente bien al tratamiento cuando se inicia muy temprano en la vida, la gravedad de la enfermedad en cada caso sigue sin resolverse. Para aclarar estas cuestiones, se caracterizaron los defectos genéticos en pacientes que fueron tratados con el cobre-histidina. Los resultados revelaron mutaciones graves en estos pacientes indicativos de una forma clásica de la enfermedad de Menkes. Estos pacientes no habrían sobrevivido sin el tratamiento con cobre-histidina. A largo plazo de seguimiento (de entre diez y 22 años) demostró normal o casi normal en el desarrollo intelectual de estos pacientes, sin embargo, todavía mostraban problemas asociados con anormalidades del tejido conectivo. Hemos estado proporcionando asesoramiento y nuestros protocolos de Farmacia Hospitalaria de preparaciones de cobre-histidina y la información pertinente a los médicos de todo el mundo que están tratando a los pacientes con enfermedad de Menkes.enfermedad de Wilson es un trastorno genético del transporte de cobre, que causa hepática progresiva o enfermedades neuropsiquiátricas en los individuos afectados . Sin tratamiento, esta enfermedad es invariablemente mortal. Varios tratamientos médicos están disponibles, incluyendo el acetato de zinc, penicilamina y otros quelantes orales, pero cada uno lleva riesgos de efectos secundarios que pueden ser graves o potencialmente mortales. Un tratamiento simple, efectiva, y no tóxico sería altamente deseable. En la enfermedad de Menkes, cobre-histidina suministra efectivamente cobre a las células. Se postula que la estrategia inversa podría ser eficaz en la enfermedad de Wilson: a saber, suministrar el exceso de histidina para que pueda eliminar el cobre directamente a partir de los hepatocitos. Anticipamos que este tratamiento sería más seguro y más eficaz que las modalidades de tratamiento existentes. Estamos examinando esta hipótesis en un modelo de ratón de la enfermedad de Wilson. Se espera que los hallazgos de estos estudios para mejorar el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad de Wilson. 4. Disposición intracelular de cobre: ​​Papel de COMMD1 Una extensa red de proteínas manipula disposición de cobre en los hepatocitos, pero comparativamente poco se sabe acerca de este sistema de la proteína. Cobre existe en dos estados de oxidación: cobre más extracelular es Cu (II) y la mayoría, si no todos, de cobre intracelular es Cu (I). La P-typeATPases Cu-transportadoras, ATP7B (Wilson ATPasa) y ATP7A (Menkes ATPasa), se unen al cobre como Cu (I). Recientemente hemos demostrado la proteína ubicua COMMD1 se une de Cu (II) exclusivamente. Esto plantea la pregunta de cuál es el papel de Cu (II) pueden desempeñar en los procesos intracelulares.Este problema es particularmente importante en el hígado y el cerebro. En la enfermedad de Wilson, hay un daño hepático progresivo debido a la acumulación de cobre. En algunos Bedlington terriers, las mutaciones en COMMD1 se asocian con enfermedad hepática de cobre-sobrecarga crónica que es clínicamente distinta de la enfermedad de Wilson. Parece poco probable que el Cu (II), que genera especies reactivas de oxígeno, tiene un papel fisiológico intracelularmente. Sin embargo, Cu (II) podría ser el estado preferido de cobre para la eliminación de la célula, tales como la excreción biliar. Es posible que COMMD1 puede contribuir al mecanismo de excreción biliar de cobre en virtud de Cu (II) de unión. Además, o alternativamente COMMD1 puede ser un componente importante de un sistema intracelular para la utilización de Cu (II), o para la detección y la desintoxicación de ella. 5. Metales pesados ​​en el medio ambiente mundial: Nuestro entorno global se compone de numerosos metales naturales y artificiales. Los metales han desempeñado un papel fundamental en el desarrollo industrial y los avances tecnológicos. La mayoría de los metales no se destruyen, de hecho se están acumulando en el medio ambiente a un ritmo acelerado, debido a las crecientes demandas de la sociedad moderna. La amplia distribución de los metales en el medio ambiente es de gran preocupación debido a las propiedades tóxicas de muchos de ellos. Además, como el cambio climático global entre en vigor, habrá un aumento de la necesidad de comprender los contaminantes metálicos de las aguas subterráneas y sus efectos potenciales para la salud. Un delicado equilibrio debe mantenerse entre los metales en el medio ambiente y la salud humana. Uno de nuestros intereses de investigación actuales es en el área de arsénico y otros metales tóxicos en el medio ambiente mundial, con especial énfasis en Bengala Delta. Muchos de estos metales tóxicos, el arsénico se incluye, tienen potenciales carcinógenos y no carcinógenos tanto. Nuestros intereses están en el comportamiento ambiental de estos metales tóxicos con especial referencia a su abundancia y distribución de agua en el suelo y la bebida. En 1997 se estableció un equipo de científicos voluntarios internacionales que trabajan en las aldeas de Bangladesh y Bengala Occidental, India, donde millones de personas están expuestas a estos metales tóxicos a través de las aguas subterráneas contaminadas de forma natural.Fuimos los primeros en darse cuenta de un pequeño niño que tenía síntomas indicadores de envenenamiento por arsénico, una observación que finalmente nos llevó a descubrir que el arsénico no es el único contaminante tóxico del agua subterránea del metal. Elaboramos mapas a escala nacional de arsénico y otros metales tóxicos en el agua subterránea, la identificación de áreas de especial preocupación. El equipo también ha investigado los resultados adversos del embarazo de las mujeres expuestas al arsénico, defectos en los recién nacidos, así como los impactos en la salud de la exposición al arsénico en la población pediátrica. Hemos desarrollado un método económico y preciso para determinar la concentración de arsénico en el agua y ha desarrollado estrategias de salud pública sobre la base de análisis de agua y la distribución para aliviar la crisis de la salud. Estos estudios se llevan a cabo en un esfuerzo de equipo que participan científicos de voluntariado internacional de muchas disciplinas que están investigando el envenenamiento por metales tóxicos en nuestro entorno global para hacer frente a los esfuerzos de gestión de crisis de salud.
Publicaciones
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